Petite histoire des grandes maladies (9) - Le paludisme, le "mauvais air" de la peur (3)

Petite histoire des grandes maladies (9)Le paludisme, le "mauvais air" de la peur (3)

30.08.2014

De la peste noire au Sida, en passant par le choléra et la grippe, les grandes épidémies ont accompagné les grandes étapes de l'histoire de l'humanité. Chaque week-end, durant l’été, retrouvez l’histoire des maladies qui, au fil des siècles, ont ébranlé le monde.

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    Le paludisme, le "mauvais air" de la peur (3)

Après avoir retracé l'histoire du paludisme, de son apparition à nos jours et évoqué quelques grandes figures qui ont fait progresser la recherche sur les traitements antipaludiques : les pharmaciens Pelletier et Caventou, Alphonse Laveran et Donald Ross., nous allons évoquer cette semaine tous les traitements qui se sont substitués à la quinine au fil du XXe siècle et les dernières avancées sur les traitements anti-paludéens...

Les premiers substituts à la quinine

Malgré ses vertus certaines, la quinine présentait aussi certains désavantages en raison de sa disponibilité limitée, de son obligation d'être administrée quotidiennement et d'effets secondaires parfois notés . Tout ceci amena à lui trouver des substituts, le premier à le faire ayant é téWilliam Henry Perkin, 1856, mais sans succès. La recherche de substituts à partir de l'observation d'Ehrlich sur l'action du bleu de méthylène. va s'accélerer lors de la Première Guerre mondiale , l'Allemagne ne pouvant plus importer de quinine de Java et d'Inde, ses principaux fournisseurs jusque là. Les chercheurs allemands, s'appuya sur un modèle animal mis au point, en 1926, par Roehl, vont ainsi découvrir en 1926 les propriétés antipaludiques de la plasmoquine, dénommée aussi pamaquin ou paraquine. La structure de ce médicament dérivé des aminoquinoloéines ne sera pourtant divulguée qu'en 1928. Les chercheurs d'outre-Rhin mettront aussi au point la quinacrine/Sontochin (1930), la rhodoquine (1931) et le certuna (1935).

Antipaludiques de synthèse

Ailleurs en Europe, les chercheurs ne sont pas en reste. Les Anglais ainsi que les Français et les Russes qui ont déjà noté l'action antipaludique des molécules de la série des amino-8 quinoléines sont en quête d'autres composés actifs. Ainsi, à l'Institut Pasteur, Ernest Fourneau peut proposer en 1930 la rhodoquine qui se montre l'égale de la plasmoquine, mais à un dosage bien inférieur.

Dans cette recherche d'antipaludiques de synthèse deux modèles animaux sont utilisés, l'un basé sur le paludisme simien, l'autre sur le paludisme aviaire, recourant principalement au canari impaludé par différents types de plasmodium.

Au milieu des années 1930, Hans Andersag et ses collaborateurs vont tester renviron 12 000 composants différents aux laboratoires Elberfield de IG Farben en Allemagne, avec pour résultat la production d'un substitut de la quinine, la résochine (RÉSOrcinate d'une 4-aminoCHINoline : 7-chloro-4-[[4-(diéthylamino)-1-méthylbutyl]amino]quinoléine. Celle-ci et un composant similaire, la sontonchine (3-méthylresochine) vont être synthétisés en 1934 en coopération avec des entreprises américaines, grâce à plus de 2 000 accords conclus entre IG Farben et des sociétés comme Standard Oil of New Jersey, DuPont, Alcoa, Dow Chemical, Agfa, Winthrop Chemical Company. Ce substitut de la quinine va prendre par la suite le nom de chloroquine. Celle-ci qui affecte les parasites de la malaria au début de leur cycle de vie, quand les parasites forment des pigments d'hématine, dérivant de la dégradation de l'hémoglobine, va constituer un des meilleurs antimicrobiens à avoir vu le jour.

Au cours de la décennie suivante, Curd, Davey et Rose, chercheurs à l'Imperial Chemical Industries vont découvrir le proguanil en 1944. Par la suite, la pyriméthamine, produite par le laboratoire Burroughs-Wellcome, va faire son apparition entre 1950 et 1952 . Elle sera associée à la sulfadoxine dans les années 1970 pour composer le Fansidar.

Le retour de la quinine dans les années 1980

Désormais, les antipaludiques de synthèse, dont le coût de fabrication est très faible, prennent le pas sur la quinine. De nombreuses boissons gazeuses avec de la quinine sont mises en vente comme le Schweppes. Pourtant dans les années 1970, des souches de Plasmodium résistant aux antipaludéens de synthèse mais encore sensibles à la quinine vont apparaître, ce qui va entraîner le retour en grâce de la quinine, utilisée en traitement curatif , au début des années 1980.

Pendant la guerre du Viêt Nam, une étude de plus de 200 plantes médicinales chinoises, réalisée à la demande des autorités nord- vietnamiennes, fut initiée à Pékin en 1972 par les Chinois sous la direction de la pharmatologue Youyou . Le qing hao su (connue en Occident sous le nom d'artémisinine) est extrait à faible température dans un milieu neutre (pH 7) de plantes de qing hao séchées, comme l'avait prescrit Ge Hong, au IVe siècle dans son Manuel de prescriptions pour urgences médicales pour le traitement des fièvres intermittentes. Il recommandait ainsi de faire tremper les feuilles et les branches de l'armoise pendant une nuit, d'extraire le jus amer et de le boire directement.

Les premières cultures in vitro du parasite à leur phase sanguine sont réalisées en 1976 par Trager et Jensen, ce qui facilite considérablement le développement de nouveaux médicaments.

En 2004, l'équipe du Dr Jonathan Vennerstrom (université du Nebraska ) réussit à synthétiser de l'acide artémisinique pouvant être converti en artémisinine plus efficace (in vitro) que celle produite naturellement. Cette molécule (OZ-277 ou RBx11160) n'a produit aucune résistance connue de la part de Plasmodium.

La ferroquine, trente fois plus efficace que la chloroquine.

En mars 2006, l'efficacité de diverses plantes dont le Quassia est démontrée. La même année, des chercheurs de l'université de Lille I développent une molécule, la « ferroquine », 30 fois plus efficace que la chloroquine. Aucun cas de résistance chez P. falciparum n'est apparu.

En septembre 2006, une équipe française isole un principe antipaludique (la simalikalactone D) de la tisane de Quassia amara utilisée en Guyane contre le paludisme.

En 2008, des biologistes du Georgia Institute of Technology d'Atlanta révèlent que certains composés fongicides naturels de l'algue rouge Callophycus Serratus inhibent l'action du Plasmodium.

En 2009, des chercheurs de l'institut de technologie d'Atlanta identifient des composés anti-infectieux dits « bromophycolides » très efficaces in vitro contre des mycoses et contre P. falciparum.

En janvier 2010, les laboratoiresGlaxoSmithKline indiquent, pour stimuler le développement de nouveaux traitements contre le paludisme, qu'ils vont mettre gratuitement à disposition de la communauté scientifique une liste de plus de 13 500 molécules potentiellement actives contre P. falciparum

En 2010, des chercheurs de l'école de santé publique Johns Hopkins Bloomberg de Baltimore ont découvert qu'une bactérie appartenant au genre Enterobacter et vivant dans la flore intestinale d’Anopheles gambiae tue P. falciparum au moyen de radicaux libres. Environ 25 % des anophèles capturés près du Johns Hopkins Malaria Research Institute à Macha, en Zambie, contenaient cette souche bactérienne. L'étude a démontré que la bactérie inhibe la croissance de P. falciparum en culture in vitro d'origine humaine jusqu'à 99 % tout comme elle le fait dans le système digestif des anophèles.

En 2010 et 2011, deux nouvelles classes d'antipaludiques ont été découverts : les spiroindolones et les imidazolepipérazines.

En septembre 2012 est réussie la synthèse de l'artémisine, permettant à la production des traitements de ne plus être limitée par celle de l'armoise.

Les vaccins

Le premier vaccin antimalarique, le SPf6657, basé sur un peptide synthétique, a été mis au point en janvier 1986 par Manuel Elkin Patarroyo, mais son efficacité était vis-à-vis de P. falciparum va se révéler presque nulle.

Les recherches de vaccins de deuxième génération se sont basées sur les antigènes issus des différents stades du cycle évolutif parasitaire :

vaccins anti-stade exo-érythrocytaire pour empêcher le sporozoïte de pénétrer ou de se développer dans les cellules hépatiques ;

vaccins anti-stade sanguin asexué empêchant les mérozoïtes de pénétrer ou de se développer dans les hématies ;

vaccins bloquant la transmission empêchant la maturation des stades sexués du parasite chez l'anophèle.

Depuis 1992, un vaccin antimérozoïte prometteur appelé RTS, S/AS02A58 est en développement chez GlaxoSmithKline Biologicals à Rixensart en Belgique. En décembre 2005, le professeur Alonso de l'université de Barcelone a publié des résultats encourageants car ce vaccin s'avèrerait efficace, dès la première injection, dans 30 % des cas et éviterait la moitié des crises graves. Depuis le 26 mai 2009, il est au stade de la phase III des essais cliniques et les tests montrent que son efficacité sera supérieure aux prévisions. Il est préparé à partir de peptides parasitaires de synthèse et de protéines recombinantes.

Depuis 2002, la Faculté de biologie et de médecine (FBM) de l'Université de Lausanne étudie un vaccin antimérozoïte appelé PfCS102/AS02A63 basé sur une peptide de synthèse circumsporozoïtaire (PfCS = Peptide Circum Sporozoïte Protein) de P. falciparum (PfCS102) renforcée par un adjuvant. Au départ, cet adjuvant fut le Montanide ISA 720 remplacé depuis par l'AS02A de GSK Bio car donnant une meilleure réponse du système immunitaire. Les résultats obtenus sont comparables au RTS, S/AS02A. Il est, depuis 2005, dans le stade de la phase II des essais cliniques.

En novembre 2005, l'Institut Pasteur a annoncé le début de la phase I des essais cliniques sur l'être humain d'un prototype de vaccin antimérozoïte basé sur les antigènes et appelé MSP364. Pour le concevoir, les chercheurs ont étudié les mécanismes des personnes naturellement immunisées.

En 2006, le département de la Défense des États-Unis (DoD) demande à l'Institut de Médecine (IOM) de l'Académie nationale des sciences (NAS) de reprendre le programme de recherche qu'il avait entamé en 1986 visant à mettre au point pour les militaires un vaccin contre P. falciparum.

De novembre 2006 à décembre 2007, la faculté de médecine de l’université du Maryland et l'université de Bamako ont testé conjointement en phase I un vaccin FMP2.1/AS02A. Sa substance active est une protéine issue de P. falciparum (FMP2.1) renforcée par l'adjuvant AS02A. Un test effectué à Bandiagara au Mali sur 100 enfants âgés de 1 à 6 ans a démontré que l'accoutumance pharmacodynamique à la substance active était sans danger et que la réponse immunitaire un an après la vaccination restait élevée. La même équipe est passée à phase II des essais cliniques de mai 2007 à juillet 2009 sur 400 enfants.

En janvier 2010, L'University of Central Florida d'Orlando a annoncé un candidat-vaccin oral ou injectable à la fois efficace contre le paludisme et le choléra. Il cible l'immunité systémique et mucosale.

En octobre 2011, les résultats d'une étude menée à grande échelle du vaccin RTS S/AS01 en Afrique en 2009 sur 15 540 enfants âgés de 6 à 12 semaines et de 5 à 17 mois ont montré une réduction de 50 % environ du nombre d'épisodes cliniques de paludisme.

Trois millions de vie arrachées au paludisme depuis 2000

Plus de trois millions de vies ont été arrachées au paludisme depuis 2000 s'est félicité l'OMS dans son rapport 2013. C'est dans les dix pays les plus affectés que ces 3,3 millions de vies ont été épargnées surtout parmi les enfants africains de moins de cinq ans. Les efforts pour combattre le paludisme ont permis de réduire le taux de mortalité de 45% dans le monde et de 49% en Afrique entre 2000 et 2012, malgré un accroissement de la population à risque. Cette forte baisse a résulté d'un recul de 29% de l'incidence du paludisme dans l'ensemble du monde et de 31% en Afrique.

Mais le paludisme a encore fait 627.000 morts en 2012. L'OMS chiffre à 3,4 milliards le nombre de personnes exposées au risque de contracter la maladie. L'accès aux tests de diagnostic et aux combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine recommandées par l'OMS a continué à augmenter en 2012: le nombre de traitements acheminés dans les pays concernés est passé de 76 millions en 2006 à 331 millions en 2012. Mais, malgré ces progrès, des millions de personnes n'y ont toujours pas accès, déplore l'OMS. Selon l'organisation, il manque encore 2,6 milliards de dollars chaque année pour parvenir aux 5,1 milliards nécessaires à une prévention et à des traitements universels.

Source : Legeneraliste.fr
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